《神经元》杂志发表的一项研究结果显示，阿尔茨海默样tau沉积导致了胆固醇酯的更多积累，研究人员相信，降低胆固醇酯水平有助于预防脑损伤和行为变化。

华盛顿大学医学院杰出神经学教授David M. Holtzman博士表示：“这具有重要治疗意义。我们在这项研究中使用的化合物存在不良反应（AE），因此不适合用于人类。但如果能开发出一种可以减少脑细胞内胆固醇酯的疗法，且安全性可以接受，其将成为一种很有前途的神经退行性疾病候选药物。”

在这项研究中，研究人员旨在确定APOE基因、脂质和脑损伤之间是否存在关联。APOE可以激活大脑的免疫细胞，但它也可以通过血液携带胆固醇和其他脂质。众所周知，该基因也是阿尔茨海默病（AD）的最大遗传风险因素。研究人员使用了具有高风险tau基因的小鼠，使小鼠容易在大脑中积累tau。小鼠还进行了第二次基因修饰，去除了小鼠版本的APOE，并用人类版本的APOE3或APOE4基因代替。这两个基因可以预测AD的风险，其中APOE3是平均风险，APOE4是两倍或三倍风险。此外，一些小鼠的基因没有被替换。

研究人员发现，APOE4与携带该基因小鼠大脑中的脂质代谢有关。他们还发现，由于脂质过多，大脑的这一区域受到损伤。他们改变了180多种不同的脂质，发现小胶质细胞（一种免疫细胞）充满了胆固醇酯。此外，研究人员表示，APOE3没有这样的影响。

Holtzman博士表示：“充满脂质的小胶质细胞会出现高度炎症，并开始分泌对大脑不好的物质。令人兴奋的是，我们在一个与人类神经退行性疾病有很多共同特征的动物模型中看到了所有这些影响，这表明此种方法可能具有广大前景。”

Holtzman博士补充说，清除大脑中的这些脂质可以减少大脑炎症。研究人员使用了一种旨在降低细胞脂质水平的LXR激动剂。研究人员从小鼠6个月大时开始，给具有APOE4基因的小鼠服用GW3965药物。通常，到9.5个月时，小鼠的大脑会受到相当大的损伤；然而，与安慰剂组相比，GW3965组小鼠保留了更多的脑容量。

此外，GW3965组小鼠大脑中的tau水平也较低，炎症细胞较少，炎症较少，突触丢失较少。根据研究结果，这些小鼠也更善于筑巢。该LXR激动剂也有助于上调Abca1，Abca1有助于将胆固醇和脂质移出细胞。提高Abca1水平也具有与治疗药物相同的效果。

然而，该LXR激动剂也会影响肝脏中的脂质代谢，导致脂肪性肝病。尽管由于不良反应原因，该药物目前不适合人类使用，但研究人员正在努力设计一种安全有效的药物。

出处：

[1]Pharmacy Times