卒中二级预防中，颈动脉斑块管理仍是“短板”

在神经内科日常诊疗中，脑梗死患者的二级预防往往聚焦于抗血小板、控制血压血糖等经典策略，而颈动脉粥样硬化斑块的主动管理常被低估。已有研究提示，颈动脉粥样硬化所致脑梗死约占全部脑梗死的19.0%～35.0%——这是一个不容忽视的比例。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化发生发展的核心驱动因素，而他汀是降脂治疗的基石。但临床上我们常见这样的困境：患者规律服用他汀，LDL-C有所下降，颈动脉斑块却在随访中持续进展，氧化应激与血管炎症并未得到有效遏制。究其原因，LDL-C的“氧化修饰”产物——氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）——才是斑块形成与不稳定的关键推手，而单纯降脂难以覆盖“抗氧化”与“稳定斑块”这两个维度。

普罗布考是一种具有独特双酚结构的降脂药物，可通过LDL受体依赖与非依赖双重途径降低LDL-C，同时抑制ox-LDL生成、增强胆固醇逆转运，并通过降低MMP-9等途径稳定斑块纤维帽。这使其与他汀联用时，理论上可形成机制互补的“降脂＋抗氧化＋稳斑”三联效应。

近期发表于《首都食品与医药》的一项临床研究，为“普罗布考联合他汀”这一老方案在脑血管病领域的新价值提供了直接证据，同时也回答了一个实际问题：联合方案中，选瑞舒伐他汀还是阿托伐他汀？

惠佩等开展了一项回顾性研究，纳入90例脑梗死合并动脉硬化患者，按治疗方案分为三组，治疗6个月：

两组联合方案的他汀剂量均为10 mg中低强度起始，具有较好的临床可比性。

治疗6个月后，三组LDL-C水平分别为：

● 常规组：2.74±0.34 mmol/L

● 普罗布考+瑞舒伐他汀组：1.82±0.23 mmol/L

● 普罗布考+阿托伐他汀组：2.15±0.32 mmol/L

组间差异均有统计学意义（P<0.05）。这一结果与既往证据一致：文献报道10 mg瑞舒伐他汀可降低约 45.5% 的LDL-C，其降脂效能在同等剂量他汀中居前。对于卒中二级预防需要严格控脂的人群，瑞舒伐他汀联合普罗布考实现了更充分的LDL-C达标。

普罗布考的独特价值在于其抗氧化机制——其双酚结构可优先被氧化，阻断LDL氧化链式反应，抑制ox-LDL生成与泡沫细胞形成。本研究的氧化应激指标证实了这一机制：

● ox-LDL（μg/dL）：常规组37.63±4.17，瑞舒伐他汀组29.91±3.21，阿托伐他汀组29.49±5.38——两个联合组均显著低于常规组（P<0.05），两组间水平相当；

● ox-LDL抗体（mU/mL）：常规组164.83±17.11，瑞舒伐他汀组142.87±10.38，阿托伐他汀组140.08±13.17（P<0.05 vs 常规组）。

这提示：抗氧化获益主要来自普罗布考本身，与联用何种他汀关系不大。这正是联合方案相较于他汀单药的增量价值所在。

对神经科医生而言，斑块是否缩小、内中膜是否变薄，是比血脂数值更直观的治疗目标。本研究的血管影像学结果令人关注：

（各组间比较均P<0.05）

四项指标中，普罗布考+瑞舒伐他汀组均为最优，斑块体积、数量、长轴及IMT全面优于常规组，且优于普罗布考+阿托伐他汀组。

斑块不稳定与血管炎症密切相关，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）升高更可降解纤维帽、诱发斑块破裂。本研究显示：

● TNF-α（ng/mL）：常规组267.49±33.19 vs 瑞舒伐他汀组147.40±31.12 vs 阿托伐他汀组157.36±24.12；

●白介素-8（IL-8，pg/mL）：24.57±5.23 vs 15.23±2.38 vs 18.04±3.31；

●MMP-9（mg/mL）：162.07±21.68 vs 125.48±13.17 vs 136.19±14.24（均P<0.05）。

炎症因子的下降与普罗布考抑制VCAM-1、MCP-1并降低MMP-9、稳定纤维帽的机制相印证。

安全性方面，三组不良反应总发生率分别为0、2例（6.67%）、3例（10.00%），组间无统计学差异（P>0.05），提示联合方案耐受性良好。

普罗布考在脑血管病二级预防中的价值并非孤证。PICASSO研究纳入缺血性卒中且高出血风险的亚洲患者，结果显示普罗布考组血管事件风险显著降低（HR=0.69，95%CI 0.50～0.97，P=0.0316），且大型研究均未发现致死性室性心律失常或心源性猝死增加。

此外，整合PROSPECTIVE与IMPACT两项随机对照试验、共1025例冠心病患者的分析显示，普罗布考组心脑血管事件呈减少趋势（校正HR=0.67），且该获益并不依赖LDL-C降幅——从侧面支持了其“降脂之外”的抗氧化、改善高密度脂蛋白（HDL）功能等多重机制。

1.三联价值明确：普罗布考联合他汀可同时覆盖“降LDL-C＋抗氧化（降ox-LDL）＋稳斑/逆转斑块（缩小斑块体积、数量、最大斑块长轴及IMT）”三个维度，并显著降低TNF-α、IL-8、MMP-9等炎症因子。

2.他汀选择有讲究：在本研究条件下，联合瑞舒伐他汀（10 mg qd）在LDL-C降幅及斑块逆转幅度上均优于联合阿托伐他汀（10 mg qd），可作为卒中合并颈动脉粥样硬化患者联合方案的优先考量。

3.安全性可接受：三组不良反应发生率无显著差异；但普罗布考可致QT间期延长，临床应用应选择合适人群并注意心电图监测。

4.证据局限需正视：该研究为单中心、小样本（每组仅30例）、回顾性设计，随访仅6个月，结论有待大样本、前瞻性、多中心随机对照研究进一步验证。

对于颈动脉斑块持续进展、常规他汀治疗效果欠佳的脑梗死患者，普罗布考联合瑞舒伐他汀的“三联”策略提供了一个机制互补、证据初步支持的选择。在随访管理中，建议结合颈动脉超声动态评估斑块体积与IMT变化，综合判断降脂、抗氧化与稳斑的综合获益，值得在临床实践中结合个体情况加以评估。

参考文献

[1] 惠佩, 牛庆东, 戴崇亮, 等. 普罗布考联合不同他汀类药物对脑梗死合并动脉硬化的治疗效果及低密度脂蛋白影响[J]. 首都食品与医药, 2025, 32(4): 57-60.

[2] Li S, Liu HH, Xu RX, Li JJ. Probucol: revisiting as a multifaceted therapeutic agent in atherosclerosis[J]. Front Pharmacol, 2026, 16:1704983. DOI:10.3389/fphar.2025.1704983.

[3] Kim BJ, Lee EJ, Kwon SU, et al. Prevention of cardiovascular events in Asian patients with ischaemic stroke at high risk of cerebral haemorrhage (PICASSO): a multicentre, randomised controlled trial[J]. Lancet Neurol, 2018, 17(6): 509-518. DOI:10.1016/S1474-4422(18)30128-5.

[4] Arai H, Bujo H, Masuda D, et al. Integrated analysis of two probucol trials for the secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular events: PROSPECTIVE and IMPACT[J]. J Atheroscler Thromb, 2022, 29(6): 850-865. DOI:10.5551/jat.62821.

声明：本文仅供医疗卫生专业人士学术参考，不构成用药建议，具体临床用药请严格遵循药品说明书及相关指南。