动脉粥样硬化性心血管疾病( ASCVD) 包括急性冠状动脉综合征、既往心肌梗死( MI) 、稳定性或不稳定性心绞痛、冠状动脉或其他动脉血管重建、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化性疾病以及其他有证据的动脉粥样硬化性疾病，是危害人类健康和生命的主要疾病。

ASCVD 是由众多危险因素所致，主要包括吸烟、高脂 血 症、高 血 压、缺 乏 体 力 活 动、超 重 和 糖 尿病。胆固醇在 ASCVD 发病中具有核心致病性危险因素。

2016 年《中国成人血脂异常防治指南》推荐，临床上应首选他汀类降低低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) 、防治 ASCVD ( Ⅰ类推荐，A 级证据) 。他汀类药物的起始剂量均有良好的调脂疗效，但当剂量翻倍时，LDL-C 进一步降低幅度仅约6% ，即他汀的 6% 原则。同时，大剂量他汀类药物长期应用具有肝毒性、肌肉毒性、增加新发糖尿病等潜在风险。我国人群对于大剂量、高强度他汀类药物治疗的耐受性和安全性较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险约是欧美国家患者的 10倍，并且中等强度他汀类药物治疗可使大多数患者 LDL-C 达标，因此，不推荐我国患者常规选择大剂量高强度他汀类药物治疗。根据 2015 年全球胆 固 醇 治 疗 研 究 合 作 组 ( Cholesterol Treatment Trialists，CTT) 的临床试验显示，尽管应用他汀类药物后，心血管事件相对风险和全因死亡率显著降低，但仍存在超过 80% 的相对心血管剩余风险。

普罗布考于 20 世纪 70 年代在美国上市，在开始应用临床时，研究者发现其使血清高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C) 水平持续降低，且具有潜在的间期延长或室性心律失常的风险，逐渐淡出临床市场。目前，普罗布考是 FDA 认证的唯一的抗氧化药物，具有多重药理学效应，包括调脂、抗炎、抗氧化及改善血管内皮功能等特点，在临床上常与其他降脂类药物及抗血小板药物联合用于ASCVD 的防治。

本文将通过分子及细胞机制、动物和人群研究等，多层次、多角度地对普罗布考在 ASCVD 防治中的进展进行综述。

药理学特点

普罗布考，化学名: 丙丁酚，化学式: 4. 4-［( 1-甲基乙基) 二硫］双［2. 6-二( 1. 1-二甲基乙基) 苯酚］，其分子式为 C13H48O2S2，普罗布考有 14 个亲脂性甲基且结构对称，具有很强的脂溶性，可穿越细胞膜，进入组织中; 分子中含有 2 个抗氧化活性集团-酚羟基，不仅有很强的抗氧化性，与自由基结合后还可形成联苯醌。联苯醌结构稳定，可阻止氧离子对 LDL 表面的多不饱和脂肪酸的氧化，从而抑制 LDL 氧化修饰为 ox-LDL。

01 降脂作用 

普罗布考对非家族性高胆固醇血症和家族性纯合子及杂合子型高胆固醇血症患者有明显的降胆固醇作用。

普罗布考对 LDL-C 的影响

在各种脂蛋白成分中，以 LDL 所含的胆固醇最多。普罗布考通过降低胆固醇合成、增加胆固醇清除，降低血清胆固醇浓度。普罗布考可竞争性抑制胆固醇合成酶系中的限速酶-3-羟-3-甲基戊二酰辅酶 A( 3-hydroxyl-3-methyl-glutaryl CoA，HMG-CoA ) 还 原酶，抑制肝脏胆固醇的生物合成，并可抑制载脂蛋白 B ( Apolipoprotein B，Apo B) 的合成，从而减少肝细胞内 LDL-C 的生成，使肝细胞表面的 LDL 受体的数量增多，活性增强，从而增加循环中 LDL-C的清除。另外，普罗布考可使肝细胞表面的LDL 受体的数量增多，活性增强，从而增加血清中LDL-C 的清除。普罗布考可使血清中 LDL-C水平降低 10% ～ 20%。

普罗布考对 HDL-C 的影响 

流行病学显示，HDL-C 水平与 ASCVD 的发病呈负相关，而普罗布考会降低 HDL-C 水平，使得临床医生对普罗布考的临床应用感到困惑。但循环中 HDL-C 水平不能完全代表 HDL。之后的研究发现，HDL-C含有 HDL-3、HDL-2 两种亚型，HDL-3 颗粒小，含胆固醇少，转运胆固醇能力强，而 HDL-2 相反，普罗布考主要降低 HDL-2 中的胆固醇部分，使 HDL-C 总量降低，而载脂蛋白和磷脂量未变，相对增加了 HDL-3，从而增强 HDL 转运外周胆固醇的能力，有助于家族性高胆固醇血症患者外周黄色瘤的消退。HDL 之所以具有抗 AS 作用，与 HDL的功能主要是介导胆固醇逆向转运( Ｒeverse cholesterol transport，ＲCT) 相关。

ＲCT 是机体排出过多胆固醇的唯一途径。倪占玲等发现，普罗布考剂量依赖性地增加巨噬细胞来源的胆固醇经肝脏至粪便的排出量，增强小鼠体内巨噬细胞 ＲCT 效率。

巨噬细胞 ＲCT的主要过程包括 5 个步骤: 

①巨噬细胞内过多的胆固醇经转运子介导而流出，转移至 HDL; 

②在胆固醇酯转移蛋白( Cholesteryl ester transfer protein，CETP) 的作用下，卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶 ( Lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT) 对HDL 携带的游离胆固醇酯化及 HDL － 胆固醇酯( HDL-Cholesteryl ester，HDL-CE) 与含 ApoB 脂蛋白的三酰甘油进行互换;

③HDL 随血液循环至肝脏，与肝细胞表面 HDL 受体即 B 类Ⅰ型清道夫受体( Scavenger receptor B type I，SＲ-BI) 结合，其中胆固醇被选择性摄取; 

④在肝脏内，胆固醇在胆固醇 7α-羟 化 酶 ( Cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7α) 的作用下转化成为胆汁酸盐，经由胆道排放至小肠; 

⑤ATP-结合盒转运蛋白中的 ABCG5 /ABCG8，是调节胆固醇吸收的主要蛋白，通过限制胆固醇在小肠的吸收，将胆固醇从胆汁中排出。

ATP 结合盒转运体 A1 ( ATP-binding cassettetransporter A1，ABCA1) 是在肝脏、巨噬细胞、脑等普遍存在的蛋白质。ABCA1 缺失小鼠不能形成盘状或球形 HDL，使得循环中 TC 非常低，并且在各种组织中表现出异常脂质沉积。特异性敲除肝细胞 ABCA1 的小鼠血浆 HDL 水平显著降低，与人群研究数据相结合，表明肝 ABCA1 在血浆HDL 的形成中起主要作用。普罗布考可以上调 ABCA1 在巨噬细胞的表达，加速胆固醇从巨噬细胞的流出，同时，可以提高 ABCA1 在肝脏的表达，促进胆固醇以胆汁的形式排泄。

Apo AI 是 HDL 的主要组成部分，在 ＲCT 中起到重要作用。普罗布考可降低 34. 7% 的 ApoAI 以及 46% 的含 Apo AI 脂蛋白颗粒( Apo AI lip-oprotein particles，Lp AI) ，使 LCAT 活性提高 4. 5倍，促进胆固醇从外周脂肪组织细胞的流出。普罗布考可增加 SＲ-BI 表达，加速 HDL 中胆固醇清除，从而使血清中 HDL-C 水平下降。因此，普罗布考引起 HDL-C 下降，并不意味着降低 HDL的功能，反而可通过影响 LCAT 和 CETP 的功能，改变 Apo AI 的结构，影响 SＲ-BI 的作用等，促进HDL 介导的胆固醇逆转运过程。

02 抗氧化作用 

普罗布考及其衍生物 AGI-1067 为合成的抗氧化剂。普罗布考分子中含有 2个酚羟，极易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，可有效降低血浆氧自由基( Ｒeactive oxygen species，ＲOS) 浓度，抑制ox-LDL 的形成。同时，酚羟基具有脂溶性，在脂蛋白颗粒中分布在脂蛋白的表面，使其易于穿过内皮细胞进入血管内皮下、脂质斑块中发挥抗氧化的作用。普罗布考可以抑制 LDL-C 的氧化，减缓动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的形成。普罗布考可以抑制由 Cu2 + 诱导的巨噬细胞的脂质过氧化，使 由 巨 噬 细 胞 介 导 的 LDL-C 氧 化 降 低68% ，同时抑制丙二醛的生成，此作用与其浓度成正相关。普罗布考治疗高脂血症患者，可有效降低患者血清 ox-LDL、C 反应蛋白水平及 SOD 活性，减少循环中单个核细胞和内皮祖细胞。氧化应激产生的过多的活性氧自由基可造成细胞或组织的损伤。ＲOS 在低水平时，可作为细胞增殖、转录和凋亡的诱导剂; 高水平的 ＲOS 对细胞具有细胞毒性和致突变性，导致细胞凋亡。因此，普罗布考防止 ＲOS 对脂蛋白的氧化修饰，有助于降低动脉粥样硬化疾病的发生及发展。

03 抗炎症作用 

炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的发生发展。作为最有效的抗原呈递细胞，树突细胞( DC) 是负责诱导免疫的重要因素。早期的动脉粥样硬化病变，未成熟的 DC 会吸收抗原，如 ox-LDL 和热休克蛋白，产生 MHC-肽复合物，从抗原获得部位迁移到次级淋巴器官，并实现成熟。人单核细胞衍生的树突状细胞( h-monDC) 介导的脂质抗原递送和炎症细胞因子对于动脉粥样硬化的起始和进展是必需的。Zhu 等 研究显示，普罗布考在体外和体内抗动脉粥样硬化过程中，显著抑制 DCs 成熟、发挥抗炎作用。在 LDLＲ-/-小鼠中，普罗布考可通过抑制 CD11c + DC 增生和成熟，显著降低高胆固醇血症诱发的动脉粥样硬化病变。DC 的免疫成熟可能在动脉粥样硬化的形成中起重要作用，并且抑制 DCs 成熟可能是各种抗动脉粥样硬化药物的潜在作用机制。体外研究表明，普罗布考可降低 h-monDCs 上清液中共刺激分子( CD40、CD86、CD1a、HLA-DＲ) 的表达，抑制 TNF-α 分泌和增加 IL-4 分泌。研究显示，普罗布考可能通过抑制 NADPH 氧化酶活性，从而抑制 Ly6Chi炎性单核细胞亚群的分化及其ＲOS 的产生。可见，普罗布考可能通过抑制炎症细胞增生、成熟及分化，抑制机体炎性细胞因子的产生，进而发挥抗动脉粥样硬化形成的作用。

04 改善血管内皮功能

血管内皮细胞损伤始动了动脉粥样硬化的发生，也是动脉粥样硬化病理过程的重要环节。普罗布考可通过降低内皮素1 ( Endothelin-1，ET-1) 水平和升高 NO 水平，发挥保护高脂血症患者血管内皮功能的作用。普罗布考可促进血红素加氧酶-1( Heme oxygenase-1，HO-1) 的表达，从而减弱 ox-LDL 或 TNF-α 诱导的内皮功能失调。另外，有研究显示，普罗布考能够促进内皮细胞的生长，改善内皮依赖性血管舒张功能。另外，普罗布考可以抑制内皮细胞中的核因子-κB ( NF-κB) 活化。由此可见，普罗布考可能通过降低诱导内皮功能失调细胞因子水平，从而发挥保护和改善血管内皮功能的作用。

普罗布考对动脉粥样硬化病变的影响

Niimi 等采用高胆固醇饮食喂养家兔诱导早期 AS 病变，比较普罗布考与阿托伐他汀的抗动脉粥样硬化作用。结果显示，在较短时间( 4 周) ，较低剂量( 0.3% ) 的普罗布考能显著减少胆固醇喂养的兔子的动脉粥样硬化病变，并且进一步减少内膜下巨噬细胞的积聚。进一步研究发现，普罗布考可能通过抑制 NADPH 氧化酶活性，阻止炎性单核细胞亚群分化及其活性氧的产生，而炎性单核细胞是动脉粥样硬化病变内巨噬细胞的主要来源，因此，普罗布考抑制炎性单核细胞亚群的分化，有助于发挥其抗动脉粥样硬化的作用。

Katherine 等采用雄性 ApoE 基因敲除小鼠，喂食具有 1% ( w /w) 普罗布考或不含有普罗布考( 对照组) 高脂饲料。6 个月后结果显示，与对照组相比，普罗布考有效抑制 94% 的降主动脉处动脉粥样硬化斑块面积。同时，普罗布考降低了每个病灶区域的总细胞和巨噬细胞数目，增加胶原蛋白在病灶( 尤其是主动脉窦处) 中的含量。普罗布考可能通过减少巨噬细胞在病变中的积累来发挥抗炎活性，并且促进主动脉窦胶原的产生，有助于斑块的稳定。

Chen 等采用高脂饲料喂养大鼠，将大鼠分为对照 组、高 脂 组、瑞 舒 伐 他 汀 组［5 mg /( kg·d) ］、普罗布考组［500 mg /( kg·d) ］、联合组［瑞舒伐他汀5 mg /( kg·d) + 普罗布考 500 mg /( kg·d) ］。8 周后，与单独给予瑞舒伐他汀或普罗布考比较，瑞舒伐他汀和普罗布考的联合给药通过抑制氧化应激和血小板内皮细胞黏附分子-1、上调脂联素水平，改善内皮功能，减缓动脉粥样硬化病变的进展。在 SＲ-BI、ApoE 基因敲除小鼠的心肌梗死模型中，给予普罗布考 0. 5% ( wt /wt) 与正常饮食组相比，可延长心梗后小鼠寿命至 60 周，并改善心室重构、提高射血分数、防止心脏扩大及延迟心脏衰竭。

综上所述，普罗布考可通过降脂、抗炎、抗氧化、改善内皮功能等机制发挥抗动脉粥样硬化的作用，为临床应用普罗布考策略提供了理论基础。

普罗布考临床研究进展

近年研究显示，普罗布考对于动脉粥样硬化性疾病具有显著疗效，可减少主要心血管事件的发生率，包括介入治疗后再狭窄的发生率。

01 对动脉粥样硬化病变的作用

FAST ( TheFukuoka Atherosclerosis Trial) 观察了普罗布考对高胆固醇血症患者的临床疗效，并且探索普罗布考对心血管事件发生的影响。研究显示，普罗布考可减少无症状性高胆固醇血症患者颈动脉斑块的形成，并减少心血管事件( 如冠状动脉血管成形术、冠状动脉搭桥手术，明确或可能的心肌梗死或不稳定型心绞痛需要入院) 的发生。该研究纳入 246 例无症状的高胆固醇血症患者，患者的平均年龄为 66 岁，总胆固醇( TC) ≥220 mg /d，患者分为 3 组: 普罗布考组( 500 mg /d) 、普伐他汀组( 10 mg /d 治疗) 、对照组( 单独饮食) 。随访 2 年结果显示，与基线相比，三组血清 LDL-C 水平分别降低 29. 2% 、31. 3% 、9. 8% 。普罗布考组的 HDL￾C 水平在 2 年后降低 21. 9% ，而普罗布考组总体心血管事件( 急性冠脉综合征，如: 不稳定型心绞痛和 心 肌 梗 死) 发 生 率 ( 2. 4% ) 低 于 对 照 组( 13. 6% ) 。结果表明，普罗布考可减少无症状性高胆固醇血症患者颈动脉斑块的形成，并减少心血管事件的发生。

POSITIVE( Probucol observational study illuminating therapeutic impact on vascular eventsstudy) 研究中，410 例杂合子家族性高脂血症患者接受普罗布考( 0. 5 g /d，2 次/d) 服用 3 年，家族性高胆固醇血症患者心肌梗死、心绞痛、心衰、中风等心血管事件的发生率降低。在已有心绞痛、心衰、心肌梗死和短暂性脑缺血的患者中，普罗布考可显著降低心血管事件( 心绞痛、外周动脉血管疾病、心衰、心肌梗死和短暂性脑缺血) 风险，且在该研究中没有观察到心脏毒性反应，包括 QT /QTc间期延长或尖端扭转型室性心动过速。该研究证实了普罗布考在家族性高胆固醇血症及 ASCVD患者中对心脑血管事件二级预防作用的显著疗效及安全性。

PQRST( Probucol Quantitative RegressionSwedish Trial) 研究观察了普罗布考对高胆固醇血症受试者股动脉粥样硬化斑块消退的影响。研究的主要终点是通过股骨动脉造影计算机图像，分析入选者 3 年内估计的股动脉管腔内动脉粥样硬化体积的变化。患者年龄 ＜ 71 岁，TC ＞ 265 mg /dl，LDL-C ＞ 175 mg /dl 且三酰甘油≤350 mg /dl，普罗布考 0. 5 g /d 2 次或安慰剂，联合饮食疗法和消胆胺 8 ～ 16 g /d。随访 3 年，结果显示，普罗布考治疗组与对照组相比，普 罗 布 考 组 TC 降 低17% ，LDL-C 降低 12% ，HDL-C 降低 34% 。但血管腔体积比较差异无统计学意义。在血管重塑的情况下，单纯通过斑块体积变化评估 AS 病变的消涨并不合适。试验期间，对照组约有 4% 的患者发生便秘，普罗布考组为 1% 。两组其他不良反应发生率 ＜ 1% 的患者比例均未随时间延长而增加。该研究虽然未观察到普罗布考在股动脉管腔内动脉粥样硬化病变的影响，但提供了普罗布考长期使用的安全性数据。

02 对介入治疗术后再狭窄的影响

经皮冠状动脉介入治疗( Percutaneous coronary intervention，PCI) 可以很好地实现血运重建，减轻患者症状，改善生活质量，降低急性心肌梗死( Acute myocardialinfarction，AMI) 的病残率及死亡率。但 PCI 治疗后支架内再狭窄的发生显著影响 PCI 患者的预后，虽然药物洗脱支架在一定程度上降低了再狭窄的发生率，但晚期支架内血栓形成和再狭窄仍是临床 PCI 领域亟待解决的问题。

MVP( Multivitamins and probucol) 试验测试了多种维生素和普罗布考能否减少经皮腔内冠状动脉成形术( Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA) 治疗后再狭窄的发生率和严重程度。在血管成形术前 30 d 开始，317 例患者随机分配接受普罗布考( 500 mg /d，2 次/d) ，多种维生素( 维生素 E 700 IU，维生素 C 500 mg，β 胡萝卜素 30 000 IU) ，联合治疗或安慰剂治疗 6 个月。PTCA 术后立即进行血管内超声( IVUS) 检查，选择用于连续分析的横截面是具有最小内腔面积的血管成形术位点处的横截面。普罗布考组在 PTCA 术后，血管造影管腔丢失减少了 68% 。未接受普罗布考治疗的患者中有 40% 发生了再狭窄，接受普罗布考治疗的患者中有 20% 发生再狭窄，表明普罗布考能够显著降低再狭窄的发生率，减小重复进行血管成形术的可能性。新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抑制支架内膜增生研究( ISHIN 研究) 显示，普罗布考 500 mg /d 联合坎地沙坦( 11% ) 较坎地沙坦组( 26% ) 使再狭窄发生率降低57. 6% ，且普罗布考联合坎地沙坦组的内膜增生面积小于坎地沙坦组。因此，围术期给予普罗布考能显著抑制血管内膜增生，改善管腔内径丢失，有效降低 PCI 术后再狭窄的发生。

近年临床研究进一步将普罗布考应用到支架的涂层上，目前数据显示，无聚合物药物洗脱支架涂有西罗莫司和普罗布考，具有较高的抗再狭窄效力。西罗莫司和普罗布考洗脱支架与佐他莫司洗脱支架的测试疗效( ISAＲ-TEST-5) 是关于新一代药物洗脱支架( Drug-eluting stent，DES) 的最大的临床试验之一。DES 治疗对 PCI 术后患者预后影响很大，与裸金属支架植入相比，减少了 50% ～70% 的重复干预。美国 FDA 批准用于临床使用的所有支架已经在其设计中引入了持久性聚合物，以便延迟活性化合物从支架平台释放，并由此增强其抗再狭窄功效。但是在冠状动脉环境中，持久性聚合物残留物可以引发血管壁上持续炎症反应，可能增加晚期支架内血栓形成及新内膜过度生长，产生新病灶。ISAＲ-TEST-5研究共入选 3002 例患者，评估无聚合物西罗莫司和普罗布考洗脱支架与新一代持久性聚合物佐他莫司洗脱支架的长期临床终点事件影响，随访 5 年，结果显示，无聚合物的西罗莫司和普罗布考药物洗脱支架的疗效与新一代永久聚合物佐他莫司涂层支架差异无统计学意义，无聚合物西罗莫司和普罗布考洗脱支架和佐他莫司洗脱支架主要终点事件( 心源性猝死，靶血管相关性心肌梗死或靶病变血运重 建 的 联 合 ) 的发生率分别为 23. 8% 和24.2% ，两组差异无统计学意义。在安全性终点方面，两组患者明确或可能的支架内血栓发生率均较低，分别为 1. 3% 和 1. 6% ，两组差异无统计学意义。因此，无聚合物西罗莫司和普罗布考洗脱支架治疗患者的远期疗效与新一代持久性聚合物佐他莫司洗脱支架相似。临床上有望应用无聚合物药物洗脱支架替代聚合物药物涂层支架。

上述研究中，普罗布考无论是作为 PCI 患者的围手术期用药，还是作为支架的药物涂层，在预防支架再狭窄方面均具有显著效果。

普罗布考在目前指南的推荐情况

综上所述，普罗布考在调脂、抗炎、抗氧化等方面展现出显著疗效，并且其安全性在临床研究中不断得到证实。因此，目前临床指南中指出，当他汀类药物不能达到理想的治疗目标时，普罗布考可以作为一个联合用药的选择。

2016 年《中国成人血脂异常防治指南》中指出，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整他汀类药物剂量，若 LDL-C 水平不达标，可与其他调脂药物包括普罗布考等联合应用，可获得安全有效的调脂效果( Ⅰ类推荐，B 级证据) 。

2014 年国际家族性高胆固醇血症基金会发布的《国际 FH 基金会患者家族管理的整合指南》中，普罗布考在临床中常用剂量为 0. 5 g，2 次/d，适用于高胆固醇血症，尤其是纯合子家族性高胆固醇血症( HoFH) 及黄色瘤患者。在成年患者管理中，降低 FH 患者心血管事件和动脉粥样硬化进展的风险，他汀类药物可以联合普罗布考，以进一步降低 LDL-C 水平( Ⅰ类推荐，B 级证据) 。与他汀类药联合应用时，可以 0. 25 g /次，2 次/d。接受 PCI 治疗的患者，应该在术前 1 个月 ～ 3 d 服用，术 后 维 持 6 个 月，剂 量 是 0. 25 g /次，2 次/d。另外，《中国女性心血管疾病预防专家共识》建议女性冠心病( Ⅰ级推荐，证据级别 A)及其他动脉粥样硬化性疾病或 10 年绝对风险 ＞20% 的女性( Ⅰ级推荐，证据级别 B) ，在改善生活方式的同时应用调脂药物，使 LDL-C ＜ 100 mg /dl( 2. 6 mmol /L) ，推荐主要干预血脂的药物包括普罗布考( Ⅰ类推荐，B 级证据) 。

小结

普罗布考作为 FDA 唯一认证的抗氧化降脂药，早年因为大家对其服用后出现的 HDL-C 水平下降、QT 间期延长等不良反应认识不足，使其在临床应用上受到限制。近年研究显示，普罗布考可显著降低 LDL-C 水平，增强 HDL 的胆固醇逆转运功能，还具有抗炎、抗氧化、改善内皮功能、抑制炎性单核细胞亚群分化等多种调脂外作用。同时，动物实验和临床研究进一步证实，普罗布考具有显著的抗动脉粥样硬化作用，减少 PCI 术后再狭窄的发生率，并可进一步减少主要心血管事件，验证了普罗布考长期应用的安全性。目前，普罗布考在众多指南，包括我国最新版的《中国成人血脂异常防治指南》中都受到了推荐，表明普罗布考在他汀治疗后 ASCVD 剩留风险的防治中具有重要地位，需引起临床医生重视。

来源：实用药物与临床杂志，作者：曹珊珊，侯禹辰，张大庆