普罗布考(probucol)，化学名为丙丁酚，化学式为4，4’-[(1-甲基亚乙基)二双]2，6-二(1，1-二甲基乙基)苯酚，于20世纪70年代首先于美国上市并应用于临床，以往认为其主要作用是降低血清胆固醇。近年来研究发现，普罗布考除具有降脂作用外，还具有抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)、抗氧化应激、保护血管内皮、预防对比剂急性肾损害(contrast induced acute kidney injury，CIAKI)及抗心律失常等作用，且能够预防经皮冠状动脉介入治疗(PcI)术后再狭窄。本文结合我们近年来的相关研究工作就普罗布考在心血管疾病中的应用进展做一综述。
抗AS作用
普罗布考的抗AS作用已在多个实验中得到证实：洪绍彩等将16只高胆固醇兔随机分为高胆固醇组(8只)维持高胆固醇饮食，及普罗布考组(8只)给予高胆固醇饮食加普罗布考，另取8只正常兔给予普通饮食，6周后发现，高胆固醇组主动脉出现AS病变，且内膜厚度增加，普罗布考组较高胆固醇组AS病变的面积及内膜厚度明显减少。徐晓娜等观察了普罗布考对兔AS模型中C反应蛋白(CRP)和热休克蛋白60(HSP60)表达的影响，结果显示，CRP和HSP60在兔AS模型中的表达明显增加，普罗布考组CRP和HSP的表达较高脂饮食组降低，提示普罗布考可抑制兔As模型的血清和斑块中CRP和HSP60的表达。贾伟华等应用普罗布考治疗颈动脉粥样硬化斑块患者，将75例确诊为颈动脉粥样硬化患者随机分为常规治疗组37例和普罗布考组38例，普罗布考组在常规治疗基础上加用普罗布考500 mg／d，治疗4个月后，其低回声斑块声学密度背向散射积分显著高于治疗前水平，同时也高于常规治疗组，提示普罗布考能够增加斑块密度，稳定斑块。最近的一项研究通过对1694例冠心病完全血运重建患者长达10年的随访发现，应用普罗布考可以改善冠心病患者的长期预后，降低全因死亡率，推测可能与其抗AS作用有关。普罗布考的抗AS机制可能包括以下几个方面。
01抗氧化应激
大量研究提示，氧化应激作为As的中心环节，参与多种心血管疾病的发生发展。目前，普罗布考是美国食物药品管理局唯一认证的具有抗氧化作用的药物。国内学者发现，普罗布考能够显著增加抗氧化酶一血红素氧合酶1(HO-1)的表达，从而抑制脂质过氧化，进一步发挥其抗AS作用。
02改善内皮功能
内皮功能损伤被认为是导致As发生的重要因素。普罗布考具有强大的抗炎作用，通过减少氧化产物的细胞毒作用所造成的内皮损伤，以及增加一氧化氮(NO)含量及活性从而改善内皮功能。邵帅等将97例不稳定型心绞痛行PCI的患者分为对照组和普罗布考组，给予普罗布考预处理，结果显示普罗布考组PCI术后NO和CRP的变化幅度较对照组有所减少，提示普罗布考能够减少PCI术后的内皮损伤及炎症反应。
03抗炎症反应、稳定粥样斑块
目前认为，基质金属蛋白酶(MMP)在As和动脉损伤后内皮细胞增生的过程中起着至关重要的作用。吴涛成等喂食兔高胆固醇饮食21 d后，MMP-2和MMP-9的表达明显增高，而普罗布考能够减弱上述指标的表达及活性，从而稳定粥样硬化斑块。另有学者认为，AS过程中存在着免疫炎性反应过程，因此，减少免疫炎症反应对于稳定粥样硬化斑块具有重要的作用。普罗布考通过抑制Tou样受体(TLR)TLR-2和TLR-4的表达而发挥其免疫调节作用，并能够抑制CRP、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)等炎性因子的表达，从而发挥其抗AS作用。
此外，李婷婷等观察了普罗布考对兔AS模型血管重构的影响，研究将50只AS兔随机分为对照组和普罗布考组，16周后进行影像学、病理学及免疫学分析，发现普罗布考显著降低了血小板负荷而不影响管腔内径，提示其可能能够减轻AS血管壁的扩大而不影响管腔内径。
预防PCI术后再狭窄
从金属裸支架时代到药物洗脱支架时代，PCI已经成为冠心病的重要治疗手段之一，但PCI术后支架内血栓形成的发生严重影响了患者预后。目前认为，PCI术后内皮细胞的不完全再生是支架内血栓形成的关键因素。早期的MVP试验明确显示，普罗布考能够减少PCI术后再狭窄率和再次血运重建率。Kaminnyi等给予拟行PcI治疗的患者普罗布考预处理，并在术后继续服用6个月，同样得出相似结论。最近，国际上推出了一种新型的药物洗脱支架(DES)，这种支架能够利用聚氨酯基质来保证普罗布考的释放，而普罗布考作为内皮细胞激动剂，能够加快内皮细胞增殖，可能减少患者血栓事件的发生，预防PcI术后再狭窄。最近公布的ISAR-TEST 5研究比较了无聚合物涂层的西罗莫司／普罗布考DES与永久聚合物涂层的Zotarolimus DES(ZES)的临床疗效。研究共人选3002例拟置入支架的冠心病患者，随机分为西罗莫司／普罗布考DES组(2002例)和ZES组(1000例)，主要研究终点为PCI术后1年心原性死亡、靶血管相关的心肌梗死或靶病变再次血运重建，随访12个月显示西罗莫司／普罗布考DES的疗效不劣于新一代永久聚合物涂层的ZES，两组间在主要研究终点及支架内再狭窄和管腔晚期丢失等方面差异均无统计学意义。
预防CIAKI
CIAKI是指接受血管内注射对比剂后3 d内发生的急性肾功能下降。其诊断标准为：与基础值比较，血清肌酐(Scr)绝对值升高44.2μmoL／L(0.5 mg／dL)或相对值升高25％。氧化应激在CIAKI发生和发展中的重要作用已被证实。Yoshida等研究表明，糖尿病大鼠尿中脂质过氧化物的排量与肾损害的严重程度呈正相关，而普罗布考能够明显减少其尿中脂质过氧化物排量，从而减轻肾损害。另有研究报道，高渗碘化对比剂能够抑制大鼠肾内谷胱甘肽过氧化物酶的活性，而普罗布考能够减轻这种抑制。尹力等将不稳定型心绞痛且拟行冠状动脉造影和(或)PCI治疗的患者随机分为普罗布考组和对照组，普罗布考组术前及术后3 d服用普罗布考500 mg，2次／d，选取术后Scr峰值和△Scr作为肾功能指标，结果显示，普罗布考预处理能够明显抑制Scr峰值和△Scr的增加，提示普罗布考对于PCI中接受对比剂的患者具有预防急性肾损害的作用。我们近期的另一研究显示，对于急性冠状动脉综合征患者PCI术前给予普罗布考1000 mg顿服，同样能够降低CIAKI的发生风险。
在心房颤动防治中的作用
心律失常，关于AF产生和维持的机制目前仍不明确，近年来研究表明，炎症及氧化应激在AF的产生和维持中发挥重要作用。炎症通过氧化应激影响了心房结构性重构和电生理重构等重要的病理生理过程，从而参与了AF的发生和维持。他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、维生素C、多不饱和脂肪酸和普罗布考等具有抗炎抗氧化作用的药物可能在AF的预防和治疗中发挥一定作用，有望成为控制AF的一种新策略。李悦等将21只犬随机分为假手术组、对照组和普罗布考组，结果显示普罗布考组心房细胞凋亡指数和脂质过氧化反应较对照组明显降低，提示抗氧化剂普罗布考能够抑制心房重构。研究还显示，普罗布考可以减轻犬AF模型的心房自主重构，并减弱了心房快速起搏所引起的氧化应激，能够有效抑制心房B神经生长因子的上调，显著降低AF的发生，缩短AF持续时间。由氧化应激和炎症的增加所引起的心房B神经生长因子过表达可能是AF期间心房自主重构的潜在主要原因之一。普罗布考通过其抗氧化和抗炎作用削弱了心房自主重构的可能性。我们正在进行的工作(论文尚未发表)通过建立四氧嘧啶诱导的兔糖尿病模型评价了普罗布考对糖尿病心房重构的影响，结果提示普罗布考减轻了糖尿病导致的心房肌细胞肥大及心房间质纤维化，降低心房有效不应期离散度，使糖尿病兔AF发生减少，推测其抗氧化作用是普罗布考逆转糖尿病心房重构和AF发生的可能原因。
AGI-1067(Succinobucol)是一种普罗布考的衍生物，与普罗布考相比具有更强的抗氧化性，并且无延长QT问期的作用。但有研究显示，AGI-1067可增加CRP的基础水平，并且增加AF发生的风险。因此，目前关于普罗布考和AGI-1067对于心房重构和AF的防治作用仍需要更加深入的研究。
不良反应
普罗布考在临床上的不良反应发生率目前尚不十分清楚，但已有报道其可致包括尖端扭转性室性心动过速在内的室性心律失常。近期一项研究提示，普罗布考能够引起长QT综合征，而这种长QT综合征可能导致恶性室性心律失常的发生，但其发生率非常低。然而在POSITIVE研究中并无显著QT／QTc延长的报道，因此，对于其不良反应仍需要长期随访研究。
在过去的数十年中，普罗布考作为降血脂药已被人们所熟知，其通过抗氧化应激、抗炎症反应、稳定粥样斑块及促进内皮细胞增殖等作用来达到有效的抗AS作用，并且在预防PCI术后血栓形成方面的作用逐渐受到关注，新型可释放普罗布考的DES给接受PCI术的患者带来了希望。此外，普罗布考在预防CIAKI以及在AF防治方面的作用日益凸显，但仍需大量深入的研究。
来源：中国心血管杂志，作者：邵帅 刘彤 富华颖 李广平
