作者：刘春栋  李惠梅（天津市第二医院）

普罗布考(丙丁酚，probucol)是1977年首先在美国上市的一种降脂药，后在英、法、德、日等十几个国家相继上市，国内在最近几年才开始使用，具有抗术后冠状再狭窄、调脂和抗氧化等作用。动物实验表明，普罗布考可减低动脉壁破损后内膜增生。在临床试验中，MVP（Muhivitamins and Probucol Trial）试验显示，与安慰剂相比，普罗布考可使被扩张的冠状动脉发生再狭窄减少47%，经皮冠状动脉球囊成形术(PTCA)后管径丢失率下降68%，需重复PTCA术患者减少58%。此外，PART（the Probucol Angioplasty Restenosis Trial）试验也得到了相似的结果。梅斌等证实普罗布考对家兔颈动脉血管形成术后血管内膜生长因子有抑制作用。APPLE（the Angioplasty Plus Probucol/Lvastatin Evaluation）试验则提出了不同的观点，原因可能与普罗布考术前给药时间有关，PTCA术前1个月开始口服普罗布考明显降低再狭窄发生率，而术前14d开始服药则无效。这可能与普罗布考口服吸收缓慢，在血浆中达到稳定有效浓度所需时间较长有关。

预防PTCA术后再狭窄

PTCA开始了介入心脏病学新纪元。一般情况下， 经皮冠状动脉腔内成形术后3~6个月，血管再狭窄发生率高达30%一50%。再狭窄的再发生机制主要为血管弹性回缩，血管负性重塑、血栓形成并同化以及因平滑肌细胞过度增生导致的细胞基质聚集。

日本是第一个进行普罗布考抗PTCA后再狭窄研究的国家。临床结果表明，普罗布考可有效防治PTCA术后再狭窄，与潘生丁比较再狭窄率为19.4%比41.7%(P<0.05)，其作用机理为普罗布考是平滑肌细胞增生生长因子分泌抑制剂。与普伐他汀临床应用比较，普罗布考不但可以降低患者胆固醇水平，还可以在术前充分给药的前提下(术前30d)防治PTCA术后再狭窄，并且通过对无再狭窄和狭窄患者的总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL-C)的监测，二者之间没有差异。证明普罗布考的抗狭窄作用不是由降脂作用引起的，可能是其抗氧化作用所致。另外，临床试验显示，长期使用普罗布考可明显减少PTCA术后再狭窄发生率，并且这种作用与患者体内的普罗布考血药浓度有关。由试验结果推测其抗再狭窄作用是由其抑制平滑肌细胞增生引起的。日本多家医院用普罗布考联合西洛他唑，结果比单独使用普罗布考提高7.2%的抗再狭窄作用。国内曾知恒等用普罗布考联合复方丹参滴丸治疗冠脉内支架置入术后再狭窄作用显著，徐戈在干预血管形成术后再狭窄时把普罗布考和科索亚联合使用，效果明显。

加拿大的研究结果也显示，普罗布考作为抗氧化剂对防治PTCA术后再狭窄有效，并且证实普罗布考对小冠状动脉成形术后再狭窄同样有预防作用，同时 提出普罗布考防治再狭窄的作用机制在于改善血管重塑，这是因为PTCA术后造成管腔面积减小的原因主要是因为新生内膜形成引起的血管重塑不适所致。经较大规模的深入研究显示，普罗布考不仅对于大于3.0 mm冠状动脉段而且对更易发生再狭窄的小于3.0mm小冠状动脉段都有明显抗PTCA术后再狭窄作用。通过实验也证明了前人提出的普罗布考抗PTCA术后再狭窄与抑制白介素-1分泌和增加胆固醇逆转运有关的理论。

预防经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄

PCI术后再狭窄率高达10%~50%。PCI手术可致内皮应激性损伤，引起氧化应激炎症，使内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞移行增殖，导致血管重塑，最终术后再狭窄。

PCI术后普罗布考与坎地沙坦联用可有效抑制血管内膜增生，包括显著降低内膜增生面积、显著增加管腔面积、显著减少管腔内径丢失。实验结果表明，普罗布考预防PCI术后再狭窄不仅由于其抗氧化作用，还在于抑制血小板衍生生长因子和细胞因子的产生，以及抑制金属蛋白酶等多种作用。即普罗布考可以通过多种途径抑制血管平滑肌细胞的移动和增殖。老年冠心病患者由于血管病变弥漫和钙化程度严重、闭塞的冠状动脉比较常见，因而更容易发生血管再狭窄。研究发现，老年患者介入治疗后6个月的再狭窄率为47%。陈志等应用普罗布考对预防老年冠心病患者PCI治疗后再狭窄进行了研究，结果显示可以降低PCI手术后6个月冠状动脉再狭窄发生率。大量研究显示，血管成形术造成的血管局部损伤、损伤部位的血管弹性回缩、血管负性重塑、血栓形成并同化，多种细胞因子和生长因子介导的血管平滑肌细胞迁移与增殖、血管内膜过度增生和细胞外基质聚集等可能是促进损伤后血管再狭窄的主要机制。氧化应激在再狭窄形成过程中也发挥着重要作用，介入损伤使血管局部活性氧大量生成(超氧阴离子和过氧化氢)，直接刺激血管平滑肌细胞增殖，同时介导脂质过氧化反应， 损伤血管内皮细胞。损伤的内皮细胞与活化的巨噬细胞释放多种生长因子、细胞因子和其他血管活性物质， 刺激血管内膜过度增生和细胞外基质分泌，最终使血管再狭窄。

普罗布考是兼有调脂作用的抗氧化剂，可以清除氧自由基，减少NO灭活，防止LDL氧化，通过抑制ox-LDL生成，促进内皮再生，减少内皮细胞合成和分泌。普罗布考能增强多种抗氧化物酶的生物活性(包括SOD、过氧化氢酶和谷光甘肽过氧化物酶)，降低细胞内活性氧浓度，抑制活性氧的信号调控作用，防止血管平滑肌细胞过度增殖或凋亡。普罗布考能明显抑制血小板源性生长因子-A、血管黏附分子-1和单核细胞化因子趋化蛋白-1的基因表达，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和局部炎症反应。 Rinniger等发现，普罗布考通过与肝细胞表面SR-BI受体相互作用能显著增强SR-BI受体选择性摄取HDL-C，促进血浆胆固醇酯转运，降低胆固醇对细胞壁的毒性作用。另外，郝冰研究表明，普罗布考对MIMP-2有明显的抑制作用。

参考文献：略

文献来源：天津医药，2009年第21卷第5期：58-59