与血脂指南有关的若干脂质新理念

一、一致的核心理念

各指南均有一致的核心理念。最关键的有以下两点：(1)减少动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的风险。包括：冠心病、卒中、动脉粥样硬化性血管病，是全球死亡的首要病因。(2)降低致动脉粥样硬化性胆固醇––特别突出胆固醇，即所有含载脂蛋白(Apo)B脂蛋白的胆固醇：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。降低致动脉粥样硬化性胆固醇与降低ASCVD的风险呈正比。

二、IAS特别强调点

1．LDL-C是唯一的能独立致ASCVD的脂蛋白，代表>75%致AS的脂蛋白。其他危险因素均不能，包括吸烟、高血压、低HDL-C、糖尿病，仅能促进、加重ASCVD。因而，降低LDL-C是重中之重，必须终生降低。

2．富含甘油三酯(TG)脂蛋白残粒，如极低密度脂蛋白(VLDL)残粒胆固醇，特别当伴有高甘油三酯血症时，但致动脉粥样硬化的是胆固醇，而不是TG。

3．乳糜粒显然不致动脉粥样硬化，但乳糜粒残粒可能，这也与残粒中的胆固醇有关。

三、剩余心血管风险

近年来，一些临床试验如表明，应用80 mg阿托伐他汀，LDL-C已达标，同时控制其他传统危险因子后，仍有约50%的心血管事件发生。另外，CTT试验对14个他汀的临床试验共90 056例进行荟萃分析显示，5年后LDL-C每降低1 mmol/L，复合终点(心肌梗死、冠状动脉疾病死亡、冠状动脉血运重建)仅降低20%。因而，如何控制剩余心血管风险是近几年的热点。其中，在脂质方面，非HDL-C及低HDL-C最受关注。

四、非HDL-C的重要性

非HDL-C为TC与HDL-C的差值，包括LDL-C、VLDL-C、脂蛋白(a)、中间密度脂蛋白胆固醇，即所有含ApoB的脂蛋白。

2011年，AHA发表了"TG与心血管疾病的科学申明"，指出TG水平是否与心血管病事件独立相关这一争议自1980年持续至今。一项纳入了68项前瞻性研究302 430例患者的荟萃分析显示，校正年龄、性别后，TG水平与心血管病及缺血性卒中呈现强的、逐级的相关性，但校正标准危险因子、HDL-C、非HDL-C后，这一相关性就不再有统计学意义，但与非HDL-C、低HDL-C仍显著相关。

2006年发表的Framingham队列和后代研究，共入选5 794例(男2 693例，女3 101例)。结果表明，VLDL-C是冠心病危险的独立预测因子，而非HDL-C对冠心病危险的预测性更优于LDL-C，不论是在全体人群或TG<2.26 mmol/L及TG≥2.26 mmol/L亚组，这是因为非HDL-C包括了LDL-C和VLDL-C。

我国Ren等于2010年发表了中国多省、随访15年的队列研究(CMCS)，共入选了30 378人。结果表明：VLDL-C与冠心病危险显著相关；当同时伴有LDL-C升高和其他冠心病危险因素时，冠心病危险则进一步增加。当VLDL-C达0.52 mmol/L(20 mg/dl)时，冠心病危险即已显著增加。当75%参与者的VLDL-C达0.78 mmol/L(30 mg/dl)时，他们的LDL-C还在正常范围[<3.38 mmol/L(130 mg/dl)]。VLDL-C、LDL-C对冠心病危险的参与贡献比分别为17.3%和15.7%，以VLDL-C较高。

目前认为TG水平可代表LDL-C，亦代表致动脉粥样硬化性富含胆固醇的脂蛋白水平。但TG水平不能代表致动脉粥样硬化性富含TG的脂蛋白，而VLDL残粒胆固醇代表致动脉粥样硬化性脂蛋白。必须再次强调致动脉粥样硬化的是胆固醇，而不是TG。

五、高甘油三酯血症与脂质交换

非HDL-C(主要为VLDL残粒胆固醇)为何如此重要，这与脂质代谢中的脂质交换有关。正常时，血液内各类脂蛋白通过胆固醇酯转移蛋白(CETP)进行脂质交换，亦即富含TG的VLDL、乳糜微粒(CM)脂蛋白将其中的TG转运至富含胆固醇的脂蛋白LDL、HDL，而后者则将其中的胆固醇转运至VLDL、CM脂蛋白。各类脂蛋白在血液中运行时，其所含的TG不断地被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解，最后形成：(1)富含胆固醇酯(CE)的VLDL残粒，其具有较强的致动脉粥样硬化作用；(2)胆固醇酯含量少的小而密的LDL，也具有较强的致动脉粥样硬化作用，但因测定方法繁复，不易推广，但有效控制非HDL-C即可；(3)胆固醇酯含量少的HDL3，也与动脉粥样硬化风险显著相关。

非HDL-C中还包括了脂蛋白(a)。IAS指南认为目前尚缺乏降低脂蛋白(a)的有效药物，仅烟酸有微弱作用，因而不推荐这一参数。

通过脂质交换后的VLDL残粒和LDL最后均被肝脏LDL受体吞噬，其中胆固醇被降解成胆汁酸，排泄到肠道。因而，通过CETP的脂质交换实质上是胆固醇逆转运的一部分。

当有高甘油三酯血症时，脂质交换加强，导致非HDL-C(主要是VLDL残粒胆固醇)增加。所以，当TG升高时，致动脉粥样硬化的不是TG本身，而是胆固醇。

六、降脂治疗的靶目标：致动脉粥样硬化性胆固醇

目前的指南，特别是NLA指南明确指出，治疗的主要目标应是致动脉粥样硬化性胆固醇即非HDL-C和LDL-C，前者的预测性更强，且测定简便，不必空腹，已在全球广泛应用。TG本身不必作为降脂治疗的靶目标，重点控制非HDL-C，更能简化高甘油三酯血症的治疗。

可根据TG水平分级，以控制非HDL-C为治疗目标：(1)边缘性高甘油三酯血症(TG 1.70～2.25 mmol/L)，VLDL-C的含量并不增加，应以降低LDL-C为唯一的治疗目标。(2)高甘油三酯血症(TG 2.26～5.64 mmol/L)，绝大多数胆固醇包含于较小的VLDL残粒中，应同时控制非HDL-C和LDL-C。治疗药物首选他汀类，必要时加用贝特类。(3)极高甘油三酯血症(TG≥5.65 mmol/L)，主要危险为急性胰腺炎，应首先控制TG，然后再降LDL-C。可用贝特类。应注意排除继发性高甘油三酯血症，特别是雌激素、肾上腺皮质激素类的应用。

根据中国国情，必须建立LDL-C、非HDL-C的目标水平，根据不同危险分层，确立不同的目标水平。非HDL-C的目标值是LDL-C的目标值＋0.78 mmol/L。

JACC 2009的荟萃分析观察了降低非HDL-C与降低心血管风险的相关性。共入选14项他汀试验(n＝100 827)，7项贝特类试验(n＝21 647)和6项烟酸与他汀联合应用试验(n＝4 445)。结果显示，非HDL-C和LDL-C一样，是预防冠心病的重要靶目标。而对降低冠心病风险，他汀和贝特类相似。烟酸类由于样本量不足，未能得出结论。

七、治疗靶目标：ApoB

载脂蛋白的功能之一是识别受体。含ApoB的脂蛋白可识别肝脏的LDL受体，而被吞入肝脏内。这些含ApoB的脂蛋白内的胆固醇在肝内被降解成为胆汁酸，排泄到肠道，参与肠肝循环。这是胆固醇在体内唯一的排泄途径。非HDL-C(均含ApoB)经肝表面的LDL受体进入肝脏，参与胆固醇的逆转运。

NLA指南认为，ApoB作为可选的、第2位的治疗目标，其对ASCVD的预测性较LDL-C更强，但不一定优于非HDL-C。某些患者LDL-C和非HDL-C虽已达标，但ApoB仍然升高，这可能与剩余心血管风险有关。一级预防和二级预防Apo-B的目标值分别为<0.9 g/L和<0.8 g/L。

八、HDL和HDL-C

流行病学研究已有足够的证据表明，低HDL-C血症与ASCVD风险强相关。TNT研究的结果显示，即使LDL-C达标(<1.82 mmol/L)，低HDL-C仍提高5年心血管疾病的风险。NHANESⅢ调查，1/3美国成人HDL-C低，冠心病患者HDL-C低者达50%，因而前几年引发了研究HDL-C的高潮，包括：(1)HDL抗动脉粥样硬化机制的研究，重点是对血管壁的作用和HDL与胆固醇逆转运；(2)功能紊乱的HDL的发现；(3)升高HDL-C药物的研究。以下的新理念最值得关注。

1 HDL和HDL-C并非同义语：

HDL是指负责胆固醇逆转运的脂蛋白，HDL-C仅指包含在HDL脂蛋白中胆固醇的含量。而HDL-C水平的高低，并不能反映HDL逆转运胆固醇的功能。

2 正常和功能紊乱的HDL：

(1)正常HDL具有两大功能：①促进胆固醇逆转运–CE从细胞(泡沫细胞)外流并转运至肝脏。②调节炎症：抗炎作用。还有与此相关的抗氧化、抗凋亡、抗血栓形成、抗感染作用等。(2)功能紊乱的HDL：全身性炎症时(包括动脉粥样硬化)，HDL从抗炎变为促炎即功能紊乱的HDL，同时丧失胆固醇逆转运功能。

3 HDL代谢与胆固醇逆转运：

巨噬细胞和外周细胞内的CE经卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(LCAT)转变成游离胆固醇(FC)至细胞表面，然后通过ABC-A1和ABC-G1载体，分别进入新生的和成熟的HDL；FC再经LCAT转变成CE，进入细胞内。成熟HDL中的CE最后通过肝脏表面的SR-B1受体进入肝脏内，完成了胆固醇的逆转运。

另一部分HDL中的CE在脂质交换时，交给了VLDL。后者和LDL一起被肝脏表面的LDL受体所吞噬。这也是胆固醇逆转运的一部分。胆固醇在肝内被降解成为胆汁酸，排泄到肠道，参与肠肝循环，这是胆固醇在体内唯一的排泄途径。近年来特别强调巨噬细胞内胆固醇逆转运的重要性，因其与动脉粥样硬化斑块的稳定和消退密切相关。而HDL的抗炎作用与胆固醇逆转运的功能密切相关，但与HDL-C水平无关。近年来，有应用HDL炎症指数等来判断HDL功能的报道。有报道，27例血管造影确诊的冠心病患者及31名配对者，血脂正常，HDL-C无差别。二者的HDL在一定量LDL存在下，加入培养的人血管壁细胞中，结果表明冠心病者的HDL增强单核细胞趋化活性––促炎作用。

4 升高HDL-C是否作为治疗目标：

其争议在于HDL-C升高不等于HDL功能的改善。CETP抑制剂临床试验结果表明：HDL-C升高不伴有心血管事件的降低。抑制CETP对人和动物的影响不一。喂食高胆固醇的兔子，给予CETP抑制剂后，主动脉内胆固醇下降70%，动脉粥样硬化停止发展并消退。而大鼠缺乏CETP活性，结果很混杂。人类CETP活性与心血管事件的关系报道不一致。2009年前瞻性的Framingham调查表明，CETP活性低的人群较之CETP活性高者，心血管危险性反增高。CETP抑制剂的临床试验结果均为阴性，可能原因：(1)药物不良反应；(2)HDL-C升高不伴有HDL功能的改善；(3)抑制脂质交换，从而干扰了胆固醇逆转运。

他汀类试验表明：HDL-C升高伴有心血管事件的降低和斑块消退。有证据表明，他汀升高HDL-C后，HDL的功能亦有改善。ASTEROID试验的事后分析，只有HDL升高>7.5%者方可看到斑块消退。可证明HDL的作用是主要的。

HDL-C不作为治疗目标，是各个指南一致的意见。然而HDL-C水平是很重要的评估ASCVD风险的指标。

九、降低胆固醇的治疗

NLA指南强调动脉粥样硬化常发生于生命早期，可经过数十年的发展，才发生致命的ASCVD事件，因此必须尽早干预。改变生活方式的治疗是基础。各个指南一致推荐药物治疗首选他汀类。他汀类抑制肝内胆固醇合成，反馈性地增加肝表面的LDL受体，从而降低血胆固醇，故作用最强。且大量资料已证实其高度有效性和安全性。其他调脂药物仅作为不能耐受他汀类药物时的替代，或单用他汀类药物后非HDL-C和LDL-C不能达标时的联合治疗。根据"6%的法则"，宜应用强效他汀。不建议用大剂量他汀，因剂量翻倍，疗效只增加6%，而不良反应却随之增加。所以应选择初始剂量即有强效的他汀(如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀)，从中等剂量开始。必须强调：强效他汀不等于大剂量他汀。我国专家一致认为我国患者不适于应用大剂量他汀。

上述理念，临床医师均须掌握。特别是以下关键几点：

(1)核心理念是降低ASCVD风险，降低致动脉粥样硬化性胆固醇即LDL-C和非HDL-C。特别强调胆固醇。LDL-C是唯一的能独立致ASCVD的脂蛋白，其他危险因素均不能。因而，降低LDL-C是重中之重，必须终生降低。

(2)降胆固醇的主要治疗目标是LDL-C和非HDL-C。高甘油三酯血症时，致动脉粥样硬化的是VLDL残粒胆固醇，不是TG。故TG本身不必作为治疗目标，只需控制非HDL-C。如TG>5.65 mmol/L，主要危险是急性胰腺炎，应先降低TG。

(3)关于HDL的新理念：

①HDL和HDL-C并非同义语。HDL是指负责胆固醇逆转运的脂蛋白，HDL-C仅是指包含在HDL脂蛋白中胆固醇的含量。②正常和功能紊乱的HDL。正常HDL具有两大功能，即促进胆固醇逆转运和调节炎症––抗炎作用。功能紊乱的HDL：全身性炎症时(包括动脉粥样硬化)，HDL从抗炎变为促炎即功能紊乱的HDL，同时丧失胆固醇逆转运功能。而HDL的抗炎作用与胆固醇逆转运的功能密切相关，但与HDL-C水平无关。③HDL-C虽是ASCVD风险的重要预测因子，但现有证据显示HDL-C升高并不伴有HDL功能的改善，各国指南均不推荐其作为治疗目标。

来源：中华心血管病杂志

作者：华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病研究所戴闺柱