糖尿病、代谢综合征、血脂异常、吸烟、高血压等因素增加缺血性卒中的风险，但单纯从以上因素的角度并不能完全解释所增加的血管风险；而其他的重要风险因素如氧化应激/炎症则发挥了更重要的作用。控制血脂等因素后剩留血管风险的出现，提示我们在缺血性卒中的治疗中还有被忽略的重要靶点—氧化应激。在现有调脂、抗栓等常规治疗的基础上，加强对氧化应激的风险管理，正日益显示出广阔的临床治疗前景。抗氧化治疗逐渐成为缺血性心卒中综合管理策略中的重要组成部分。
缺血性卒中发病率逐年上升。2008年赵东等研究显示：1984～2004年20年间，我国缺血性卒中发病率由100.5/10万升至213.2/10万，而缺血性卒中占全部卒中的比例亦由52.9%升至85.7%。2009年12月23日AHA公布了最新美国流行病学研究结果：所有卒中的流行病学发病率为2.9%，其中缺血性卒中占全部卒中的87%，出血性卒中和蛛网膜下腔出血的比例分别为10%和3%。
氧化应激与缺血性卒中血管事件
大量证据显示，动脉粥样硬化（AS）是缺血性卒中主要类型，占全部卒中70%。以往认为颅内外AS斑块形成造成血管阻塞将最终导致缺血事件，但事实并非如此。研究显示，缺血性事件发生并不完全与血管狭窄程度成正比，其与斑块稳定性关系更为密切。大约70%～80%急性血管事件是由狭窄程度<70%的
易损斑块破裂引起。AS易损斑块破裂并发血栓形成是急性缺血性卒中的主要原因。
易损斑块具脂核大、纤维帽薄、炎症因子及炎性细胞多等特点。纤维帽的稳定性对决定易损斑块是否破裂至关重要。而基质金属蛋白酶（MMPs）可特异性与细胞外基质结合，直接降解纤维帽，因此是调节斑块稳定性的关键因素。2004年Molloy等研究显示：在颈动脉剥脱标本中，易损斑块MMPs显著高于稳定斑块。MMPs的水平和活性主要受到四种因素的调控：氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、活性氧簇（ROS）、肿瘤坏死因子（TNF-α）以及白介素-1（IL-1）。
ox-LDL对MMPs的表达具有直接促进作用。ox-LDL也可以通过诱导TNF-α以及IL-1间接促进MMPs激活，是调控MMPS的主要因素。氧化应激或ox-LDL可增强MMPs的活性和水平，从而降解斑块纤维帽。
而氧化应激与炎症关系密切。核因子ΚB（NF-ΚB）是调节多种炎症因子表达的重要上游机制，氧化应激可激活NF-ΚB从而上调多种炎症因子表达并诱发炎症；而炎症因子如TNF-α、IL-1可激活细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，NADPH氧化酶产生大量氧自由基导致氧化应激损伤。氧化应激与炎症相互促进，形成恶性循环，造成内皮损伤、细胞凋亡和新生血管增多，进一步降低斑块稳定性，最终引发缺血性事件。
Holvoet等发现：经逐步多变量回归分析显示，无论是否伴有心脑血管疾病，C-反应蛋白（CRP）是ox-LDL最强的独立预测因子之一（P<0.0001），其关联程度超过了糖尿病、糖耐量损伤、吸烟、高血压等因素。按照CRP不同水平分为5组，与最低CRP水平的1/5人群相比，其余4组人群ox-LDL升高的风险（校正年
龄、性别、种族）依次为1.35、1.58、1.79、1.93（CRP水平越高则ox-LDL越高）。可见炎症是氧化应激水平最有力的预测因子。Mitchell等发现高敏CRP（hs-CRP）在缺血性卒中急性期显著升高，且升高程度与卒中的严重程度呈正相关。
Meisinger等的一项前瞻性、病例对照研究中，纳入346例无心血管及糖尿病病史人群，平均随访5.6年。在调整传统风险因素后发现，ox-LDL高组发生心脑血管事件的风险是ox-LDL低组的4.25倍。
Holvoet等发现临床常用的血管风险评估工具—弗明翰（Framingham）评分与ox-LDL亦存在高度一致性：Framingham评分高者（10年心脑血管风险>20%）ox-LDL升高的风险是Framingham评分低者（10年心脑血管风险<20%）的3.00倍。
2007年Yamashita等对149例不稳定心绞痛患者和88例健康受试者的ox-LDL水平进行比较。在149例患者中，血管风险危险度分级（Braunwald分级）越高者，ox-LDL水平越高。在各个分级中，复杂斑块的ox-LDL水平明显高于简单斑块。多元回归分析揭示ox-LDL与斑块复杂性和危险性均呈正相关。
短暂性脑缺血发作（TIA）是缺血性卒中的重要类型。微栓子是TIA的主要原因之一。AS所致血管狭窄程度越高，越容易产生微栓子。狭窄程度在<69％和70％～100％的患者中微栓子的发生几率分别为11.2％和25.3％。markus等对200例狭窄程度>50％的症状性颈动脉狭窄患者进行经颅多普勒超声（TCD）监测，发现微栓子信号阳性率为44.5％（89／200）。实际上微栓子的主要来源是颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑。而在动脉粥样硬化形成过程中，氧化应激/ox-LDL发挥至关重要的作用。
氧化应激在AS易损斑块破裂引发缺血性血管事件过程中占据重要地位。研究者提出将ox-LDL作为心脑血管事件的预测因子，ox-LDL的预测价值及在临床实践中的意义日益凸显。目前治疗动脉粥样硬化的常规药物他汀可以有效减少脂核、抑制炎症，从而提高斑块稳定性。在他汀调脂的基础上，抗氧化剂抑制氧
化应激从而稳定纤维帽，两者联合可更有效稳定斑块，进一步降低临床缺血事件的发生。
此外在心源性栓塞导致的缺血性脑血管事件中，亦出现氧化应激的身影：氧化应激可加重心房颤动，而心房颤动是心源性栓塞所致缺血性卒中的最重要的风险因素之一。
氧化应激与血管事件急性期缺血再灌注损伤
氧化应激与缺血性脑损伤
脑是人体对缺氧最为敏感的器官。缺血级联反应是缺血性脑损害的主要病理机制。氧化应激是缺血级联反应的重要环节：（1）过量自由基可引起脂质、蛋白质和核酸的过氧化，使细胞膜结构遭到破坏、蛋白降解、核酸主链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不可逆改变，最终导致神经元死亡。（2）促使花生四烯酸（AA）单向转化为血栓烷A，诱导缺血半暗带血管痉挛、血管内血小板聚集，使梗死范围扩大，加重组织损伤。（3）损伤内皮细胞，引起脑组织的微循环障碍和血－脑屏障通透性增加。（4）氧自由基产生过多，使兴奋性氨基酸（EAA）释放增加及重摄取受阻，导致神经毒性损伤。（5）通过刺激细胞因子和黏附分子的表达，介导炎症和免疫反应，导致及加重脑组织再灌注损伤。（6） 氧化应激促进细胞凋亡缺血半暗带细胞凋亡。Zhong等对大鼠局灶性脑缺血模型进行研究，发现凋亡细胞主要分布在缺血中心的周围，缺血2h和再灌注46h达到高峰。凋亡细胞在缺血半暗带的这种分布，可能与氧自由基在该区域的大量增加密切相关。（7）损伤线粒体，引起迟发型神经元损伤及细胞凋亡/死亡 。
脑神经组织卒中后功能恢复多依赖于半暗带残存神经元及通过功能训练建立新的神经功能联系，挽救缺血半暗带是缺血性卒中急性期重要治疗目标。在急性治疗期，在及时恢复血流的同时挽救缺血半暗带，并抑制氧化应激导致的缺血级联反应也是十分重要。
自由基连锁反应是脑组织缺血再灌注损伤的核心病理环节
许多学者研究发现脑缺血再灌注时，脑和血清中脂质过氧化物水平增高，同时组织损害加重，这主要是因为超过再灌注时间窗（约3h）的脑细胞中线粒体破坏殆尽，不能利用有氧代谢产生三磷酸腺苷（ATP），血液再灌注所带入的氧只能一方面在黄嘌呤氧化酶作用下产生新的O2－，另一方面又使原有因氧耗竭而停滞的烷自由基向脂质过氧化物自由基的转换得以继续，产生新的自由基。此外，再灌注带入的钙离子可提高黄嘌呤氧化酶的活性，促进氧自由基进一步产生O2－，激发自由基连锁反应，造成更多损害。此外，当脑缺血发生时，脑微血管系统中存在的谷胱甘肽-谷胱甘肽还原酶自由基清除系统的含量下降，再灌注时则导致微血管周围有大量自由基产生。氧自由基则会损伤血脑屏障，促进脑水肿的形成、血管内皮黏附分子的表达以及白细胞和血小板与内皮的黏附，加重再灌注后脑微循环障碍，因此自由基损伤是脑缺血再灌注损伤的重要机理之一。
在缺血性卒中急性期缺血再灌注损伤中，氧化应激是多重损伤机制的共同基础。急性期应用抗氧化剂清除氧自由基，可抑制缺血级联反应，减轻缺血性神经元损伤，保护缺血半暗带。
总之，氧化应激可参与缺血性卒中血管事件和急性期神经损伤的过程。抑制氧化应激及清除自由基是贯穿缺血性卒中整体病程的重要治疗策略。缺血性卒中各阶段使用抗氧化剂，可为患者带来不同阶段的获益。对于防治脑血管病的发生发展、减少血管事件、减轻缺血损伤、改善病情预后起到重要的作用。
参考文献：中国卒中杂志，2010年2月第5卷第2期：135-138
