我国卒中患者每年死亡数量达165万人，现存卒中患者700万，发病率每年上升8.7%，甚至“赶超”了GDP增长速度。2011年脑梗死CISS病因比例分布研究显示，大动脉粥样硬化占缺血性卒中病因的68.1%。因此动脉粥样硬化（AS）是卒中治疗过程中的重要内容。

1994年，Muller提出易损斑块概念；1999年，Russell Ross提出炎症学说；2002年，Daniel Steinberg在《Nature Medicine》提出脂质氧化学说；2004年Peter Libby阐述了oxLDL及其诱导的炎症因子对斑块易损性和AS临床事件发生的重要作用，oxLDL参与了脂质条纹及纤维斑块形成与易损斑块的形成及破裂过程。

很多研究显示，易损斑块中oxLDL水平显著升高，氧化应激是斑块易损及破裂的关键。氧化应激可增加多个下游炎症因子的表达，如TNF-α，诱导内皮细胞凋亡及粘附分子表达；IL-1激活单核、巨噬细胞产生多种细胞因子和生长因子，促进ICAM-1、VCAM-1等多种粘附分子的表达，诱导MMP的分泌；IL-6能促进巨噬细胞oxLDL受体的表达，促进泡沫细胞形成，刺激平滑肌细胞表达VCAM-1，刺激MMPs的合成；MMP能够降解细胞外基质中的各种蛋白成分，因此能够促进斑块的破裂。这4种炎症因子能够明确的促进动脉粥样硬化进程。

因此抑制氧化应激与炎症反应是控制动脉粥样硬化的重要靶点。

抗氧化应激作用机制

抗氧化剂药物分为天然与人工合成两类，前者包括维生素E、维生素C、类黄酮、谷胱甘肽等，后者包括普罗布考、丁羟甲苯、联苯二胺等。天然抗氧化剂的氧化反应有可逆性，因此导致很多相关大型临床研究结果呈阴性，2014年USPSTF指出，补充维生素E或β-胡萝卜素不能降低心血管疾病和癌症风险。有效的抗氧化应激药物应具备以下特征：①强效抗氧化作用；②有循证证据支持；③长期使用安全有效；④与天然抗氧化剂不同，不受人体抗氧化系统的识别并代谢；⑤良好的组织渗透能力，防止自由基对组织的损伤。

普罗布考具有双酚羟基结构，抗氧化作用强；断链生成稳定的苯醌，抗氧化效果不可逆；具有多个亲脂性甲基，与组织结合性良好。普罗布考可抑制单核细胞通过粘附分子穿越内膜进入内膜下，减少泡沫细胞的生成。此外，普罗布考可通过肝脏的SR-BI及巨噬细胞靶点抑制胆固醇吸收，能够轻到中度的降低胆固醇水平。

抗氧化治疗有效性研究

POSITIVE研究探讨了普罗布考长期治疗与其降低高危人群大血管事件风险的相关性。该研究纳入了410例家族性高胆固醇血症（FH）患者。FH患者具有以下特征：①细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变，仅为正常人的1/2；②10~40岁早发心血管事件；③氧化应激水平高于普通同龄人。研究包括常规治疗组（降脂药+降压药+降糖药+抗血小板药[ASA]）与普罗布考组（普罗布考500~1000 mg/d+常规治疗[ASAP]），随访20年，结果显示普罗布考组患者大血管事件再发风险降低87%（P＜0.001）。

PAS研究对450例获得完全血运重建的动脉粥样硬化患者进行了对比治疗，分为常规治疗组（阿司匹林+他汀+尼可地尔+ACEI+CCB+β受体阻滞剂）与普罗布考组（普罗布考500~1000 mg/d +常规治疗）。10年随访结果显示，加用普罗布考使受试者全因死亡风险降低55%，各亚组全因死亡风险均降低50%以上。2015年荟萃分析显示普罗布考治疗降低31%MACE发生率。

安全性研究

POSITIVE和PAS研究显示普罗布考长期用药安全性良好。众多研究发现，普罗布考可延缓糖尿病、肾病进展，保护肾脏功能；可抑制脂肪肝病变，保护肝脏功能，该药还能增加CoQ10的含量。普罗布考对抗氧化应激为主，他汀降脂为主，互补、协同增效。普罗布考治疗研究未发现该药对胎儿的影响，但未在妊娠3个月的妇女中证实。

总结

在ASA的基础上联合抗氧化应激治疗——ASAP，能够改善患者的糖脂代谢紊乱，降低患者大血管事件再发风险与全因死亡风险。普罗布考具有良好的肝肾器官保护作用，长期安全性良好。

本文整理自上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科的管阳太教授在中国卒中会学第一届学术年会暨天坛国际脑血管病会议上做了题为“从ASA到ASAP——卒中治疗新方向”的精彩报告。