在过去二十多年中，大量的临床随机对照研究表明低胆固醇水平对人类有益处。基于大量临床实验的结果，日本和西方国家将预防心血管动脉粥样硬化的重点放在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。然而，越来越多的临床实践表明，进行降脂治疗的病人只有约 70%降低了胆固醇，但是心血管事件仍然会发生，因此，仍很有必要寻找和开发新的更有效的心血管药物。

普罗布考（probucol，丙丁酚），化学名：4，4，-[(1-甲基亚乙基）二硫]双[2，6-双（1，1-二甲基乙基）苯酚 ]，是一种含有双酚羟基的化合物，具有抗氧化、抗炎症的作用，并且能够预防动脉粥样硬化，降低冠状动脉再狭窄。普罗布考由法国Asnofi-Aventis公司研发，1977年首次在美国上市。然而，由于普罗布考也降低了血清高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和延长心脏Q-T间期的副作用限制了其的广泛应用，仅有日本等几个国家在使用。经过二十多年的临床研究，人们发现，普罗布考虽然降低了HDL-C，但动脉粥样硬化不但没有加重，相反，普罗布考显示了强大的抗动脉粥样硬化作用。最近在日本，名为POSITIVE研究，对杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用普罗布考进行长期随访研究，POSITIVE研究的结果重新燃起了学者对其的研究兴趣。普罗布考尤其是对家族性高胆固醇血症患者（FH）的冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）效果明显，显示出与其他的抗动脉粥样硬化药物不一样的效果。

从1985年起，普罗布考在日本就用于临床，时至今日，至少六万日本患者还在服用普罗布考，自从1987年他汀类药物的上市，普罗布考就撤出了大部分西方国家。但是普罗布考仍然显示出其临床效果，并且在全世界的临床研究和基础研究中都表现出了独一无二的临床效果和作用机制。最近的科学数据和研究证明了普罗布考作为治疗药物的新位置，并且需要对其作出新的评价。

普罗布考作用机制

普罗布考是在1964年筛选酚类抗氧化剂时首次被发现具有降低胆固醇的功效，但是和HMG-CoA抑制剂他汀类相比，它的降脂作用比较弱，不如他汀类明显。早期学者研究普罗布考对LDL受体缺失的Watanabe可遗传的高脂血症（WHHL）兔的作用发现，普罗布考延缓动脉粥样硬化的发生是由于其降低胆固醇的作用。事实上，普罗布考降低实验性动脉粥样硬化的发生与其降低胆固醇的作用，只是动脉粥样硬化氧化修饰理论的冰山一角。越来越多的数据支持动脉粥样硬化的氧化修饰理论，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）才是导致动脉粥样硬化形成的关键因素。早期研究表明普罗布考无论在体外还是血管内壁都能降低血浆脂质蛋白的氧化。普罗布考抗动脉粥样硬化形成机制最有可能是由于其分子机制有关，促进脂质外流，通过活化胆固醇酯转移蛋白（CETP）和B型清道夫受体（SR-BI）来增强胆固醇逆转运（RCT）。普罗布考明显降低HDL-C可能是由于其重塑HDL的功能：增强了preβ1-HDL（“lipid-poor”apo-A）参与细胞脂质外流的能力。这个机制可能与普罗布考诱导的消退黄瘤和抗动脉粥样硬化作用有关，普罗布考能有效抑制ATP结合盒转运子A1（ABCA1）调节的胆固醇外流。Miida等人研究发现普罗布考活化内源性脂肪酶可能是通过抑制人血管素样生成蛋白-3（ANGPTL-3）活性，增强HDL代谢和胆固醇外流（增强了preβ1-HDL活性）。

普罗布考观察性研究对心血管事件治疗影响的研究 (POSITIVE)

POSITIVE研究评价日本FH患者长期服用普罗布考是否与其降低心血管事件发生率相关。在1984到1999年间，有15个中心的410名经过心血管专家和代谢专家诊断为杂合子型FH患者参与研究。普罗布考组和对照组的主要结果评价标准是发生第一次心血管事件的时间，包括住院。分析结果表明普罗布考组和对照组的基线特征和长期治疗都有明显的不同。研究中的一个偏差是一级和二级预防中普罗布考用于更多严重的FH患者。多元线性回归模型用于校正可能相关的因素，结果表明普罗布考降低二级预防（n=74）的风险（危险比【HR】，0.13；置信区间【CI】，0.05-0.34），且有非常显著的统计学意义（P<0.001)，在一级预防（n=233）中，结果不明显（HR，1.5;CI，0.48-4.67；P=0.49）。在两组之间的安全性评价并没有明显不同。在日本进行的POSITIVE研究表明，杂合子型FH患者发生心血管事件的风险高，在临床中长期应用普罗布考可以预防二级心血管事件的发生，并且，在研究中没有发现QT间期延长等严重的不良反应。

普罗布考的不良反应

目前临床上报道过的不良反应有尖端扭转型室性心动过速等室性心律失常，昏厥等，但是发生的概率不清楚。最近一份临床研究发现服用普罗布考可能会导致QT间期延长。分子基因学研究发现普罗布考影响QT间期主要是由于其干扰了新生鼠心肌细胞的ERG基因位点。虽然QT间期延长的不良反应给普罗布考的应用带来了问题，但是使病情发展更严重，甚至致死的几率是很小的，如果预先服用对心脏无毒性的药物是最好的。即使是在POSITIVE研究中，严重的QT/QTc延长或者尖端扭转型室性心动过速也没有导致心脏毒性。普罗布考的最常见的是胃肠道不适，此外还有腹胀、上腹痛、纳差等，偶见头痛、头晕、感觉异常等不良反应。这些副作用一般不影响继续用药，且随服药时间的延长有减轻的趋势，停药后即消失。

结论

在过去的几十年中，普罗布考一直认为是一种非常有潜力的广谱抗氧化剂，在心血管疾病中也显示出非常强大的治疗作用。普罗布考有强大的抗氧化作用和抗动脉粥样硬化作用，广泛应用于心血管系统专科疾病的治疗。直到最近我们才发现普罗布考在分子水平的作用机制，并且具有多种治疗效果。普罗布考能促进胆固醇外流，通过活化CETP和SR-BI增强胆固醇逆转运。普罗布考可以增加HDL功能，降低HDL-C，降低CAD风险，这又给HDL代谢提出了新的概念。普罗布考能降低LDL-C这个CAD的风险因子，减少PCI术后再狭窄的作用，而且其在防治糖尿病及其并发症、改善肝功能等方面的作用日渐凸现，这意味着它的功效将会超过他汀类药物。

文献来源：世界最新医学信息文摘，2016年第16卷第44期：27，100